從2009年第一臺(tái)3D生物打印機(jī)制備成功，并被《時(shí)代周刊》評為年度50項(xiàng)最佳發(fā)明之一后，3D生物打印便迎來了快速發(fā)展。2014年軟骨組織設(shè)計(jì)打印，2015年哈佛大學(xué)的Jennifer Lewis團(tuán)隊(duì)在Scientific Reports上發(fā)表3D打印腎小管論述，2016年3D打印的組織或產(chǎn)品開始投入到器官移植中去，Nature Biotechnology揭示了一種3D打印技術(shù)Integrated Tissue and Organ Printing (ITOP)，能夠構(gòu)建出結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且具備功能的人耳器官、骨骼和肌肉組織。2017年美國西北大學(xué)在Nature Communication首創(chuàng)3D打印卵巢結(jié)構(gòu)，2018年維克森林再生醫(yī)學(xué)研究所Anthony Atala博士使用大鼠心臟細(xì)胞進(jìn)行3D生物打印功能和收縮心臟組織……

圖1. 部分3D打印流程圖示

    3D生物打印技術(shù)是一種以計(jì)算機(jī)三維模型為“圖紙”，裝配特制“生物墨水”，最終制造出人造器官和生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的新科技手段。一旦這種技術(shù)發(fā)展成熟，是否意味著以后可以掌握自己的命運(yùn)了？病患的福音來臨了？
3D打印器官被視為未來器官移植手術(shù)中的器官來源之一，但目前的3D器官無法模擬出器官中的微小管道，比如氣管和血管，這些血管網(wǎng)絡(luò)在生物物理和生物化學(xué)上相互糾纏，形成了復(fù)雜的三維輸送體系，目前仍難以產(chǎn)生和研究，限制了實(shí)用性。進(jìn)入2019年，3D生物打印界又迎來了一次重大突破。
3D打印第一顆完整心臟
     4月15日，特拉維夫大學(xué)的Tal Dvir教授等研究人員使用患者自身的細(xì)胞和生物材料打印了世界上第一個(gè)3D血管化心臟，并在Advanced Science中發(fā)表了研究成果。 這也是首次成功設(shè)計(jì)和打印了充滿細(xì)胞、血管、心室的完整心臟。不過，目前制作出的3D心臟雖可以收縮，但尚未具備泵血等功能。在社交媒體、朋友圈引起廣泛熱議。

該技術(shù)從患者體內(nèi)提取脂肪組織，并處理細(xì)胞和非細(xì)胞材料，以形成多種個(gè)性化的生物墨水。這項(xiàng)技術(shù)的潛力在于它可以設(shè)計(jì)出與解剖結(jié)構(gòu)完全匹配的帶血管蒂的心臟結(jié)構(gòu)以及個(gè)人的生化和細(xì)胞成分。正如我們之前所說的，由于生物墨水來自同一病人，移植后的工程貼片不會(huì)引起免疫反應(yīng)，因此無需進(jìn)行免疫抑制治療。研究人員利用CT掃描技術(shù)勾勒出心臟的大體結(jié)構(gòu)，對于CT掃描無法獲取的微血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使用了數(shù)學(xué)模型，計(jì)算不同區(qū)域的氧消耗，合理分配血管的走向。限于目前的技術(shù)要求，研究人員們打印出來的還只是一個(gè)“迷你版”，尺寸只有櫻桃一樣大。這顆結(jié)構(gòu)完整帶有心臟細(xì)胞和血管的心臟，隨后將開啟動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究這種人造心臟用于器官移植的可行性。

圖2. 3D打印心臟建模與設(shè)計(jì)流程

3D打印具有活性的微結(jié)構(gòu)
    之前我們提到缺乏合適的生物制造技術(shù)來構(gòu)建復(fù)雜的三維微結(jié)構(gòu)，這對于指導(dǎo)細(xì)胞生長和促進(jìn)組織成熟至關(guān)重要。其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)結(jié)構(gòu)的3D打印一直處于瓶頸期，可能是由于CNS結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。前不久在Nature Medicine上刊登的一篇文章可以使用微尺度連續(xù)投影光刻方法來創(chuàng)建一個(gè)復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)在脊髓再生醫(yī)學(xué)中應(yīng)用，其可以打印3 D仿生水凝膠支架為嚙齒動(dòng)物脊髓的尺寸，也可擴(kuò)展到人類脊髓大小?？蒲腥藛T測試支架裝載神經(jīng)組細(xì)胞支持軸突再生、在嚙齒動(dòng)物體內(nèi)形成新的“神經(jīng)繼電器”和跨越脊髓完全損傷的部位的能力，我們發(fā)現(xiàn)受損的宿主軸突再生為3D仿生支架，并與植入設(shè)備的神經(jīng)組細(xì)胞發(fā)生突觸反應(yīng)，將軸突從支架延伸至損傷下方的宿主脊髓，以恢復(fù)突觸傳遞。這種三維仿生支架提供了一種通過精準(zhǔn)醫(yī)療增強(qiáng)中樞神經(jīng)再生的方法。

圖3. 3D打印心臟建模與設(shè)計(jì)流程

3D打印會(huì)“呼吸”的肺結(jié)構(gòu)
     近日，來自華盛頓大學(xué)的Kelly R. Stevens教授及萊斯大學(xué)Jordan S. Miller教授科研團(tuán)隊(duì)在Science上發(fā)表 “Multivascular networks and functional intravascular topologies within biocompatible hydrogels”的文章，他們構(gòu)建了一種全新的打印系統(tǒng)，有望為器官移植格局帶來革命性的變化。該研究被推上Science雜志的封面。
      科研人員利用生物相容性和細(xì)胞相容性強(qiáng)的食用染料來生產(chǎn)水凝膠，食品染料添加劑作為投影立體光刻的光吸收劑，系統(tǒng)中的水凝膠在遇見藍(lán)光時(shí)會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，同時(shí)，他們會(huì)根據(jù)器官的2D切面放射藍(lán)光，并且一層層地添加器官層面，最后組合成完整的3D器官模型。這樣打造的3D器官能夠具有內(nèi)部完整的血管結(jié)構(gòu)，并且在幾分鐘內(nèi)即可完成包括有效的血管內(nèi)3D流體混合器和功能性二尖瓣等結(jié)構(gòu)。他們還進(jìn)一步從空間填充的數(shù)學(xué)拓?fù)渲嘘U述了復(fù)雜微血管網(wǎng)絡(luò)，并探討了潮氣通氣和近端氣道擴(kuò)張過程中人體紅細(xì)胞的氧合和流動(dòng)。測試使用的3D肺模型可以完成“呼吸”過程。此外，還在慢性肝損傷的嚙齒動(dòng)物模型中部署了結(jié)構(gòu)可生物降解的水凝膠載體，以強(qiáng)調(diào)這種材料創(chuàng)新的潛在轉(zhuǎn)化用途。

圖4. 3D打印肺泡結(jié)構(gòu)模型

     從細(xì)胞到組織再到器官，筆者對3D生物打印的未來充滿了信心，科學(xué)家們一直努力推進(jìn)其在器官移植、再生醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。進(jìn)入2019年以來，3D生物打印向更細(xì)微結(jié)構(gòu)、生物活性上持續(xù)發(fā)力。雖然可能還有很長的路要走，但我們從上述看到了技術(shù)發(fā)展的可行性。